O que São os Canabinoides e Porque é que São Importantes?

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Todos os entusiastas da canábis já ouviram falar do THC, conhecido pela ciência como (–)-trans-Δ⁹-tetraidrocanabinol. Esta molécula é responsável pelos efeitos psicoativos distintos sentidos após fumar um charro ou inalar um vaporizador. Por esta altura, muitos também já terão ouvido falar do CBD, ou canabidiol.

Tanto o THC como o CBD pertencem à classe química designada por canabinoides. Esta classe é composta por um conjunto diverso de moléculas que atuam nos recetores canabinoides. O THC e o CBD são fitocanabinoides, o que significa que são sintetizados e derivados da planta canábis. Mais de 100 destas moléculas foram identificadas até à data. Outro tipo de canabinoide são os endocanabinoides, que são criados no corpo, e incluem a anandamida e o 2-AG. Finalmente, há aqueles canabinoides que são sintetizados em laboratórios: estes são designados por canabinoides sintéticos.

Neste artigo, o nosso foco são os fitocanabinoides. Muitas destas moléculas foram estudadas pela ciência e exibiram um impressionante potencial terapêutico logo à partida. Antes de mergulharmos em cada um dos canabinoides, vamos dar uma vista de olhos à função dos canabinoides e como são criados.

QUAIS SÃO AS FUNÇÕES DOS CANABINOIDES?

A resposta a esta questão depende inteiramente da forma de vida em questão. As plantas produzem canabinoides como metabolitos secundários, não estando estes diretamente envolvidos no crescimento ou desenvolvimento da planta, crendo-se que, ao invés, desempenham um papel protetor contra pragas, doenças e radiação ultravioleta. Por exemplo, o THCA fitocanabinoide demonstrou provocar a morte de células de insetos, sugerindo que serve como mecanismo de defesa contra determinadas espécies que decidem fazer das flores e folhas de canábis o almoço.

Nos humanos, os canabinoides funcionam de forma muito única e específica. Alguns deles interagem diretamente com o sistema endocanabinoide, uma rede interna de locais recetores localizados em muitos tipos de células. Estes recetores, nomeadamente os recetores CB1 e CB2, encontram-se por todo o sistema nervoso central e sistema imunitário. Determinados canabinoides, por exemplo o THC, produzem efeitos psicoativos e terapêuticos ao interagirem com estes locais.

O sistema endocanabinoide desempenha um papel regulador dentro do corpo e ajuda o organismo a manter um estado de homeostase — o equilíbrio dinâmico biológico que os nossos corpos necessitam para funcionarem em ótimas condições. Descobriu-se^[1] que o sistema endocanabinoide desempenha um papel na regulação do sistema endócrino e do metabolismo.

A anandamida endocanabinoide supracitada e o 2-AG servem como moléculas de sinalização que interagem com estes recetores para permitirem que o sistema endocanabinoide desempenhe estas funções. A similaridade molecular entre os fitocanabinoides e os endocanabinoides é o que faz com que seja possível que estas contrapartes externas induzam os efeitos psicológicos.

COMO SÃO CRIADOS OS CANABINOIDES: BIOSSÍNTESE

É igualmente importante e interessante saber como os canabinoides são criados. Já alguma vez olhou atentamente para uma flor de canábis e testemunhou o que parecem ser milhares de jóias cintilantes? Estas estruturas translúcidas em forma de cogumelo são designadas por tricomas glandulares e são responsáveis pela produção de uma resina rica em canabinoides, terpenos e muito mais.

As plantas de canábis direcionam os nutrientes para estas glândulas, especificamente as células secretórias, onde são transformadas em precursores da produção canabinoide. Estes precursores são então transportados para as vesículas secretórias, onde são transformados em tricomas e eventualmente excretados.

Todos os canabinoides iniciam a vida como CBGA (ácido canabigerólico). Este ácido canabinoide é formado através da combinação de precursores canabinoides, o ácido olivetólico e o pirofosfato de geranilo, após um conjunto de processos químicos^[2]. O CBGA é o precursor da biossíntese canabinoide e é utilizado como um substrato para criar outros canabinoides através das enzimas CDBAS, CBCAS e THCAS. Dependendo da enzima utilizada, o resultado desta reação pode ser o CBDA (ácido canabidiolico), CBCA (ácido canabicromeno), ou THCA (ácido tetraidrocanabinólico).

ÁCIDOS CANABINOIDES VS. CANABINOIDES

Os canabinoides ocorrem naturalmente dentro das plantas de canábis sob a sua forma de ácido. A sua estrutura molecular é diferente devido à adição de um grupo carboxílico. Contudo, este grupo tem alguma volatilidade e pode ser removido através do calor ou da degradação. Por exemplo, as flores de canábis cruas contêm THCA ao invés de THC. Quando estas flores são colocadas num charro e se aplica uma chama, o calor catalisa a libertação de um grupo carboxílico, e o THCA inativo transforma-se em THC psicoativo. Este processo é conhecido como descarboxilação.

APRESENTAÇÃO DOS PRINCIPAIS CANABINOIDES

Dos mais de 100 canabinoides descobertos, apenas alguns foram estudados com alguma, relativa, profundidade. Aqui, iremos analisar as características de cada um e veremos o que a investigação diz sobre o seu potencial terapêutico. Vamos começar pelos mais conhecidos e, de seguida, abordaremos algumas moléculas menos conhecidas.

THC

O THC é talvez o mais famoso de todos os canabinoides, para além de ser o mais controverso. Este químico é principalmente responsável por alterar o estado de espírito, proporcionando um sentimento de moca quando fuma ou ingere a canábis e também pela panóplia de usos terapêuticos. O THC é o canabinoide mais abundante nos quimiotipos (um termo descritivo utilizado para descrever a composição química de um cultivar no que diz respeito aos seus metabólitos secundários) seletivamente criados para induzir um efeito psicoativo. É a interação do THC com o recetor CB1 dentro do sistema nervoso central que suscita a sua ação psicotrópica.

Uma das descobertas mais surpreendentes em relação ao THC é a sua capacidade de induzir apoptose (morte celular programada), nas células dos tumores, enquanto protege as células saudáveis da morte celular. Esta investigação^[3] foi realizada em modelos animal, mas é urgente realizar mais investigações para explorar o valor terapêutico do THC neste campo.

O THC interage tanto com os recetores CB1 como com os recetores CB2. Através deste mecanismo, a molécula também demonstrou^[4] regular a dor, espasticidade, sedação, apetite e humor. Por exemplo, uma investigação^[5] publicada na revista _Clinical Therapeutics_ descobriu uma redução significativa da dor em pacientes com esclerose múltipla progressiva imediatamente após a administração de uma preparação oral de THC.

Adicionalmente, o THC também exibe efeitos neuroprotetores, e demonstrou^[6] inclusive que consegue diminuir os níveis de beta-amiloide _in vitro_ (exterior a um organismo vivo), sugerindo que pode desempenhar um potencial papel terapêutico na doença de Alzheimer.

Finalmente, e muito surpreendentemente, o THC é um poderoso anti-inflamatório que demonstrou^[7] apresentar 20 vezes os efeitos anti-inflamatórios da aspirina.

CBD

O CBD é o segundo canabinoide mais abundante em muitos quimiotipos de canábis seletivamente criados, e o principal constituinte canabinoide em cultivos criados para fins médicos. O CBD adquiriu uma aceitação generalizada nos últimos anos devido à sua natureza não-tóxica, bom perfil de segurança e impressionante valor médico. Muitas regiões que proíbem a canábis elaboraram legislação para permitir a venda de produtos à base de CBD — desde que os níveis de THC estejam abaixo de um determinado limiar, ditado pela legislação local.

Um dos estudos mais interessantes até agora relativo ao canabinoide envolve os tumores. Um estudo^[8] publicado na Molecular Cancer Therapeutics examinou o impacto do CBD sobre uma linha celular do cancro da mama. Os resultados apontaram para um mecanismo complexo, destacando "o valor da investigação continuada sobre o potencial do CBD”.

O CBD interage com o sistema endocanabinoide, mas ainda assim tem uma baixa afinidade tanto com o recetor CB1 como com o recetor CB2. O canabinoide exerce maioritariamente os seus efeitos ao vincular-se com uma variedade de outros recetores, incluindo os recetores serotonina e valinoide.

Contudo, a molécula é uma antagonista^[9] do CB1, o que significa que bloqueia outras moléculas, como o THC e 2-AG, ao vincular-se aos locais destes recetores. Enquanto um regulador alostérico negativo^[10] do CB1, o CBD demonstrou conseguir reduzir alguns dos efeitos psicológicos adversos do THC.

Além do mais, o CBD é, indiretamente, capaz de reforçar os níveis de endocanabinoides no corpo, potencialmente devido aos seus efeitos analgésicos e antipsicóticos^[11]. Os endocanabinoides anandamida e 2-AG são metabolizados (decompostos) pela enzima FAAH (hidrólase das amidas de ácidos gordos). Curiosamente, o CBD inibe a FAAH, reforçando temporariamente os níveis de anandamida dentro da substância cinzenta periaquedutal.

O CBD também está associado a efeitos anticonvulsivos e à capacidade de reduzir determinados tipos de convulsões. Uma investigação^[12] publicada na revista _Neuropharmacology_ investigou os benefícios clínicos quer dos extratos de canábis ricos em CBD como do CBD purificado na epilepsia resistente ao tratamento. Foram analisados dados de 670 pacientes e descobriu-se que aproximadamente 60% dos pacientes reportou uma melhoria na frequência das convulsões. Curiosamente, descobriu-se que os extratos ricos em CBD estavam associados a um maior número de melhorias do que o CBD isolado. Os investigadores afirmam que esta diferença poderá dever-se ao efeito _entourage_, a capacidade de sinergia dos terpenos e dos canabinoides.

O CBD também apresentou^[13] propriedades ansiolíticas, imunosupressivas, neuroprotetoras e antioxidantes durante os trabalhos de pesquisa.

CBG

O CBG encontra-se em grandes quantidades em muitos cultivos em plena floração, e descobriu-se que tem inúmeras aplicações terapêuticas. O canabinoide é um vaniloide e antagonista do recetor CB1 e funciona^[14] de forma similar ao CBD, nomeadamente inibindo a recaptação da anandamida. Enquanto antagonista, ele impede que outras moléculas se vinculem aos recetores e não os ativa. No que diz respeito ao recetor CB1, isto faz com que o CBG não altere o estado de espírito.

Tal como os homólogos supracitados, o CBG demonstra potencial no campo dos tumores. Um artigo^[15] publicado na revista _Carcinogenesis_ investigou os efeitos antineoplásicos do CBG no cancro do cólon em ratos. Os resultados demonstraram que o canabinoide promove a apoptose e reduz o crescimento celular. Os investigadores concluíram que o CBG deveria ser considerado para um tratamento futuro. Noutra investigação, o CBG, juntamente com outros canabinoides, apresentou^[16] inibição do crescimento celular em modelos do cancro da mama.

Também se comprovou^[17] que o CBG exerce efeitos analgésicos, antidepressivos e antibacterianos. Descobriu-se ainda que tem um efeito positivo na psoríase, detendo o crescimento excessivo de determinadas células cutâneas.

CBN

O CBN não é biossintetizado dentro dos tricomas das plantas de canábis. Ao invés, é o resultado da degradação do THC através da oxidação. Após exposição a um armazenamento prolongado, ou exposição ao calor, luz e oxigénio, o THC é decomposto em CBN.

O perfil integral dos efeitos do CBN ainda não é muito elucidativo, mas reporta-se que possui um efeito sedativo. Já alguma vez fumou uma estirpe que o fez sentir-se demasiado sonolento? Isto pode dever-se aos elevados níveis de terpenos específicos, ou talvez porque os brotos em questão foram armazenados durante algum tempo e expostos a algum nível de degradação.

Até este canabinoide, criado através da oxidação, demonstrou algumas qualidades medicinais bastante impressionantes. Muito à semelhança do CBG, o CBN apresentou alguns resultados promissores para o combate à psoríase. Isto deve-se ao facto de aparentar^[18] reduzir a sobreprodução de células cutâneas designadas por queratinócitos, que contribuem para a inflamação. O CBN também apresenta propriedades anticonvulsivas e antibacterianas^[19].

CBC

Os níveis de CBC variam dramaticamente dentro das plantas de canábis. Algumas amostras apresentam níveis mínimos, enquanto cultivos derivados de programas de reprodução seletivos produzem quantidades muito superiores, fazendo com que o canabinoide se transforme num dos mais abundantes dentro da canábis. Curiosamente, há outros locais na natureza onde se podem encontrar derivados do canabinoide, incluindo a espécie Rododendro e em alguns fungos.

O CBC tem demonstrado propriedades antinocicetivas, o que significa que funciona para bloquear a deteção de estímulos dolorosos, uma característica desejável em alguns analgésicos. O canabinoide também apresenta efeitos anti-inflamatórios e demonstrou aumentar os efeitos do THC _in vivo_ (em organismos vivos). Este efeito poderá ser de interesse considerável para os produtores que procuram cultivos com efeitos psicoativos poderosos.

O CBC pode exercer estes efeitos^[20] devido à sua capacidade de vincular o recetor CB2. O CBC é um agonista seletivo do recetor CB2 e pode contribuir para o potencial terapêutico de algumas formas de canábis ao abordar a inflamação através deste local recetor.

THCV

Tal como o nome indica, a THCV (tetraidrocanabivarina) é uma molécula similar ao THC. A diferença é que a molécula é uma análoga propila do THC. A THCV interage^[21] quer com o recetor CB1 quer com o CB2. O canabinoide é um agonista parcial do recetor CB2, significando que tem alguma afinidade pelo recetor. A THCV exibe comportamento variado no que diz respeito ao seu relacionamento com o recetor CB1. Em doses baixas, ela funciona como um antagonista, bloqueando alguma da atividade do recetor. Contudo, em doses mais elevadas, o canabinoide torna-se agonista do recetor CB1 e começa a ativá-lo.

Este relacionamento com o recetor CB1 é o motivo que levou a questionar-se as propriedades psicoativas do THCV. O THC alcança os seus efeitos no recetor CB1, inclusive em doses mais reduzidas. O THCV é, de facto, psicoativo, mas são necessárias doses altas para que ele passe de bloqueio para ativador do recetor. Em contraste, as doses baixas são capazes de suprimir o apetite e de reduzir os efeitos psicoativos do THC.

No que diz respeito às suas qualidades terapêuticas^[22], o THCV comprovou induzir a perda de peso em ratos obesos e apresentou efeitos anticonvulsivos e anti-inflamatórios.

CBDV

O CBDV é um análogo propilo do CBD. Tal como o CBD, o CBDV tem uma baixa afinidade pelos recetores canabinoides e também inibe a descomposição da anandamida endocanabinoide. O CBDV também interage com os recetores vaniloides e o debatido terceiro recetor endocanabinoide GPR55. A investigação^[23] inicial descobriu que o CBDV atrasa os defeitos neurológicos nos ratos, mas apenas num curto-prazo após a administração. O CBDV também demonstrou propriedades anticonvulsivas^[24], e pode inclusive superar o CBD neste domínio, um canabinoide famoso por esta aplicação. O CBDV também exibe resultados promissores para aliviar a náusea e os vómitos.

THCA

O THCA é um ácido canabinoide sintetizado dentro dos tricomas da planta canábis. A molécula é convertida para THC através do calor ou degradação a longo-prazo. O THCA é não-intoxicante e é um fraco agonista tanto do recetor CB1 como do CB2. A investigação indica que tem efeitos anti-inflamatórios, neuroprotetores, antineoplásico e imunomodulador. Um estudo^[25] conduzido em ratos obesos descobriu que o ácido canabinoide também é capaz de diminui o tecido gordo e prevenir doenças metabólicas.

CBDA

O CBDA é o ácido canabinoide percursor do CBD antes da descarboxilação. Esta molécula interage com os recetores de serotonina, vaniloide e GPR55, similar ao seu homónimo ativado, o CBD. E muito ao género do CBD, inúmeros estudos estão a decorrer para examinar a influência do composto sobre o bem-estar. A investigação^[26] publicada na revista Toxicology Letters reivindicou encontrar uma interação entre o CBDA e determinados tipos de células do cancro da mama.

O FUTURO DA INVESTIGAÇÃO CANABINOIDE

Neste artigo, abordamos brevemente a maioria dos estudos sobre os canabinoides. Ainda assim, a investigação que os rodeia está longe de ser conclusiva. Os estudos em maior escala, às cegas e controlados com placebos ajudar-nos-ão a determinar com maior certeza do que é que cada canabinoide individual é capaz, para além de saber como funcionam todos afinal. Com mais de 100 fitocanabinoides identificados na planta canábis, o futuro guarda certamente algumas descobertas fascinantes.